멕시코로 이민 온 독일 출신 사진작가인 기예르모 칼로(아버지)와 멕시코 태생인 마틸데 칼데론(어머니)사이의 셋째 딸로 태어났다. 6세에 소아마비에 걸려 방에만 갇혀 외로운 어린 시절을 보내고 18세가 되던 해 그녀가 탄 버스가 건널목에서 열차와 충돌해서 하복부와 척추뼈에 철골이 들어가 하반신 마비가 되어 전혀 움직일 수 없는 심한 참상을 당한다.

그러나 그녀는 피부를 찢는 듯한 고통과 자신이 무가치한 장애인으로 살아갈지 모른다는 불안감을 견뎌내기 위한 방법으로 그림을 그리기 시작한다.

그녀는 평생 스스로를 예술의 소재로 삼았으며 그녀의 그림 속에서는 시련을 견뎌내는 강인하면서도 우아한 자화상을 표현했는데

“나를 그린 것은 혼자일 때가 많았기 때문이고 내가 가장 잘 아는 소재가 나이이기 때문이다.”

“나는 나만의 현실을 그린다.”

“나는 그림을 그리지 않을 수 없기 때문에 그림을 그린다.”

“나는 언제나 별 생각 없이 내 머리에 떠오르는 것을 그린다.”

“이것이 내가 아는 전부다.”라고 했다.

일생 동안 32번의 외과수술을 받으면서도 200여점의 작품을 남기는데 그녀의 그림 속에서는 토착 의상을 즐겨 입고 관능적이고 진실하며 고통에 착취 받는 삶과 인생의 의미를 간파한 여인을 그려냈고 지극히 사적이고 내밀한 자신의 세계를 그려냄으로써 페미니즘 미술의 씨앗을 뿌렸다.

그녀는 22세에 42세의 디에고와 결혼을 했다. 친구들은 스무 살 이상의 나이 차이와 디에고의 복잡한 여자관계 때문에 반대하였지만 프리다의 아버지는 그녀의 치료비 지출로 인한 재정적인 압박을 받고 있는 터라 승낙을 했다. 결혼 후 그녀는 그림을 그만두고 남편을 위해서만 봉사한다.

그녀는 23세에 첫 번째 임신을 했으나 끔찍했던 교통사고와 선천성 골반 이상으로 아이를 낳을 수 없어 임신 중절수술을 받았으며 25세에 두 번째 임신이 되어 디에고에게 아들을 선사하고 싶어 했지만, 디에고가 아이를 원치 않아 건강상의 이유로 유산. 낙태라는 고통을 당하게 된다. 이런 와중에서도 디에고는 플레이보이 기질을 버리지 못하고 다시 방종의 생활을 시작하여 프리다의 막내 동생인 크리스티나와 깊은 관계인 것을 알고 그녀는 우울증에 빠지게 된다.

그 후 프랑스 초현실주의 거장 앙드레 부르통을 만나 뉴욕의 줄리앙 레비 화랑에서 첫 번째 개인전을 가지게 되는데 브르통은 그녀를 "뛰어난 초현실주의 화가"라고 찬사를 보냈으며 그녀는 뉴욕에서 젊은 사진작가인 니콜라스 머레이와 사랑에 빠지게 된다.

그녀 나이 32세 때 앙드레 부르통의 후원으로 파리의 피에르 콜르 화랑에서 전시회를 가진다. 이 전시회에서도 역시 칸딘스키, 피카소 등 당대의 저명한 화가들의 극찬을 받으며 남미 화가로는 최초의 루브로 박물관에 그녀의 그림이 소장된다.

이때 머레이와 이별하고, 디에고와의 관계도 악화되어 이혼한 후, 더욱 그림에 몰두하게 되는데 1년 후 디에고는 여자관계를 정리하고, 상대방에 대한 독립성 존중 등을 조건으로 재결합을 하게 되며 멕시코 미술관에서 개최된 초현실주의 국제 전시회에 '2인의 프리다 상처받은 식탁'을 출품한다,

그러나 그녀는 건강이 다시 악화되기 시작하여 석고와 가죽 코르셋으로 몸을 지탱하지 못해 강철 코르셋을 착용하기에 이르며 뉴욕에서 척추 수술을 받았으나 고통은 점점 더 심해졌고 다시 영국으로 건너가 일곱 번의 척추 수술을 받는다.

그녀의 나이46세 때 멕시코에서 프리다 칼로의 회고 전시회가 열렸는데 개막식 날 침대에 실린 채 참석했으며 그해 결국에는 오른쪽 다리 절단 수술을 받았고 후유증으로 폐렴이 겹친다. 1954년 7월 12일 일기에 ‘내가 거리로 나간 것이 다행스런 일이었으면 좋겠어요. 나는 더 이상 고통스런 삶으로 돌아가고 싶지 않아요’라고 적혀있고 1954년 7월 13일 그녀는 세상을 떠난다.